應(yīng)用領(lǐng)域|注射用心肌肽的凍干工藝

注射用心肌肽(開地米丁)適應(yīng)癥可作為心臟外科手術(shù)圍術(shù)期心肌保護的輔助藥物。基于現(xiàn)有臨床研究結(jié)果顯示，在心臟外科手術(shù)圍術(shù)期使用心肌肽可改善心肌超微結(jié)構(gòu)，但是心肌肽對于手術(shù)病人的整體獲益、心功能等情況的改善尚不明確。由于心肌肽是一種多肽，容易在生產(chǎn)過程中受到溫度、酸堿的影響，造成不同程度的變形，影響其純度及活性。在傳統(tǒng)的心肌肽的凍干工藝中，使用原配方配制的溶液進行冷凍干燥，該干燥工藝不僅干燥時間長達78小時，耗能，且批內(nèi)質(zhì)量偏差嚴重，部分凍干品外觀差，廢品率高。

所以，如何在保證心肌肽品質(zhì)不變的基礎(chǔ)上，大幅度降低其凍干工藝時間、減小批內(nèi)質(zhì)量偏差成為目前心肌肽制品制藥業(yè)亟待解決的問題。

凍干實施方案

針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，通過創(chuàng)新心肌肽溶液配制工藝，提供一種注射用心肌肽的凍干工藝。在心肌肽溶液配制過程中調(diào)整優(yōu)化灌裝量以及凍干工藝參數(shù)，包括以下因素：

(1)心肌肽溶液配制部分：灌裝量；

(2)預(yù)凍部分：預(yù)凍溫度、放樣前隔板溫度、預(yù)凍時間；

(3)凍干時間部分：一次升華干燥最快溫度點、一次升華高速段干燥時間、一次升華慢速段干燥時間、解吸干燥時間；

(4)真空度部分：一次升華摻氣量。使注射用心肌肽冷凍干燥時間大幅縮短，在冷凍干燥過程中大幅減小批內(nèi)質(zhì)量偏差。

具體操作流程如下：

(1) 預(yù)處理待凍干的心肌肽溶液，在原配制工藝基礎(chǔ)上調(diào)整灌裝量為3.4ml。將預(yù)處理好的心肌肽溶液分裝于10ml的低硼硅玻璃管制注射劑瓶，規(guī)格為20mg/瓶(按多肽計)。

(2)開啟冷凍干燥機，放樣前調(diào)節(jié)擱板溫度為0.0℃。

(3)將預(yù)處理過的心肌肽溶液放入冷凍干燥機，調(diào)節(jié)冷凍干燥室溫度為-14.0℃,維持1小時。

(4)調(diào)節(jié)冷凍干燥室溫度為-53.0℃,維持3個小時，將心肌肽溶液快速冷凍。

過產(chǎn)品預(yù)處理、凍干條件調(diào)節(jié)等方式，實現(xiàn)注射用心肌肽的冷凍干燥。從而在保證心肌肽原有的活性的基礎(chǔ)上，除去心肌肽中的水分，使其縮短干燥時間，減小批內(nèi)質(zhì)量偏差。

(5)調(diào)節(jié)冷凝器溫度為-53.0℃,設(shè)備抽真空。所述真空條件為由40Pa緩慢遞減至20Pa,設(shè)定摻氣量為0.09mbar,用時20個小時。

(6)繼續(xù)調(diào)節(jié)冷凍干燥室溫度，4小時由-53.0℃緩慢升至-28.0℃。5小時由-28.0℃緩慢升至-8.0℃。維持冷凍干燥室溫度在-8.0℃7小時。3小時由-8.0℃緩慢升溫至0.0℃,真空條件下保持3小時。

(7)繼續(xù)調(diào)節(jié)冷凍干燥室溫度，2小時由0.0℃緩慢升溫至45.0℃,真空條件下保持3小時。真空度設(shè)定在30Pa和10Pa之間來回跳動。最后冷凍干燥室在45.0℃恒溫時抽極限真空。

(8)凍干結(jié)束后在真空狀態(tài)下壓塞，然后凍干樣品出倉，壓蓋。制得注射用心肌肽凍干品。

通過產(chǎn)品預(yù)處理、凍干條件調(diào)節(jié)等方式，實現(xiàn)注射用心肌肽的冷凍干燥。從而在保證心肌肽原有的活性的基礎(chǔ)上，除去心肌肽中的水分，使其縮短干燥時間，減小批內(nèi)質(zhì)量偏差。

使用凍干技術(shù)方法簡單、工藝成熟可行、廢品率低，制備得到的注射用心肌肽外觀好(制品外觀純白，紋理、結(jié)構(gòu)均一，無開裂，凍膠層現(xiàn)象；原制品顏色發(fā)黃，結(jié)構(gòu)不均，有開裂、凍膠層現(xiàn)象)、內(nèi)部呈細粉狀、含水量極低、質(zhì)量穩(wěn)定。本工藝可節(jié)省凍干時間約25-30小時，提高工業(yè)化生產(chǎn)效率，減小批內(nèi)質(zhì)量偏差，降低廢品率。

凍干設(shè)備推薦

富睿捷原位凍干機Mercury系列0.1㎡、0.3㎡機型，不僅可以做凍干處理，還能真正實現(xiàn)整個凍干過程可控，使得樣品凍干效率更高，能耗更低，凍干的品質(zhì)更佳，樣品結(jié)果均一性高，凍干工藝的重復(fù)性好。另外，還可以實現(xiàn)凍干工藝的摸索，優(yōu)化，放大工藝，共晶點測試等。制冷系統(tǒng)采用自主研發(fā)混合制冷技術(shù)，可實現(xiàn)溫度更低，穩(wěn)定性更好。不銹鋼冷阱的冷凝溫度低達-80°C左右，凍干倉真空度可達 0.2Pa。

原位凍干機優(yōu)勢：

• 內(nèi)置直立式不銹鋼冷阱盤管，能夠更捕獲樣品凍干過程中升華的水汽，使得凍干倉里的水汽更少，避免水汽在凍干倉內(nèi)形成內(nèi)循環(huán)，讓倉體內(nèi)的水汽液化成液滴附著在樣品，整個過程是放熱反應(yīng)，如若處理不當會造成有些樣品融化、變質(zhì)或坍塌等；

• 標配高精度皮拉尼真空計，保證真空度的準確性，能夠更好的完成凍干實驗，最終實現(xiàn)品質(zhì)、效率，能耗的平衡；

• 智慧化凍干終點判定系統(tǒng)，可以預(yù)判凍干完成時間點。可避免通過采樣檢測，外掛檢測等方式判斷凍干是否完成，讓整個實驗過程省時，省心，省力。

• 預(yù)凍溫度可達-76℃，可充分保證樣品凍結(jié)狀態(tài)，做好樣品的預(yù)凍處理，也保證了諸如一些低共晶點樣品不會因為溫度不夠而融化或預(yù)凍不結(jié)實等問題。

• 隔板溫度范圍-55℃到55℃；更大的溫度調(diào)控范圍，為凍干曲線摸索和優(yōu)化，工藝放大提供便利條件，提供更大范圍的凍干過程的隔板溫度調(diào)控，實現(xiàn)凍干效率，包括探尋最佳的凍干曲線等。

• 隔板的溫差為±1℃，能夠保證均一性，合格率更高。